Bezzecchi debutta in MotoGP nel 2022, in sella alla GP21 del team Mooney VR46 dopo aver concluso al terzo posto nel campionato Moto2 dell'anno precedente
La prima vittoria in MotoGP non tarda ad arrivare, alla terza gara del 2023, in Argentina, Bezzecchi taglia per primo il traguardo precedendo Johann Zarco e Alex Marquez